Variations génétiques et santé

Les notions à connaître

Maladie génétique monogénique

Maladie causée par la mutation d'un seul gène, avec transmission mendélienne prévisible. Exemples : mucoviscidose (gène CFTR, chromosome 7, autosomique récessif), drépanocytose (gène HBB, chromosome 11, autosomique récessif), hémophilie A (gène F8, chromosome X, récessif lié à l'X).

Maladie multifactorielle

Maladie résultant de l'interaction entre plusieurs gènes de prédisposition (polygénie) et des facteurs environnementaux. Transmission non mendélienne, risque probabiliste. Exemples : diabète de type 2, cancers, obésité, maladies cardiovasculaires.

Proto-oncogène $\to$ Oncogène

Un proto-oncogène est un gène normal qui stimule la division cellulaire (croissance, prolifération). Une mutation gain de fonction le transforme en oncogène : la protéine devient hyperactive et provoque une prolifération cellulaire incontrôlée. Exemple : gène RAS muté dans ~30% des cancers.

Gène suppresseur de tumeur

Gène qui freine la division cellulaire, active la réparation de l'ADN ou déclenche l'apoptose (mort cellulaire programmée) des cellules endommagées. Sa perte de fonction (mutation perte de fonction, souvent les 2 copies) favorise le cancer. Exemple : p53 (muté dans >50% des cancers), BRCA 1/BRCA 2 (cancer du sein).

Cancérogenèse multi-étapes

Un cancer ne résulte pas d'une seule mutation mais de l'accumulation de 5 à 10 mutations successives dans une même cellule, touchant des proto-oncogènes ET des gènes suppresseurs de tumeur. Ce processus prend généralement des années ou des décennies.

Thérapie génique

Introduction d'un gène fonctionnel dans les cellules d'un patient pour compenser un gène défaillant. Utilise un vecteur viral (adénovirus, AAV, lentivirus) pour transporter le gène thérapeutique. Premiers succès : bébés-bulles (déficit immunitaire SCID-X1, essais Alain Fischer, 2000).

Conseil génétique

Consultation spécialisée qui évalue le risque de transmission d'une maladie génétique dans une famille (analyse de l'arbre généalogique, tests génétiques) et informe les couples sur les probabilités et les options (diagnostic prénatal, DPI).

Apoptose

Mort cellulaire programmée, mécanisme naturel et contrôlé d'autodestruction d'une cellule endommagée ou inutile. Les gènes suppresseurs de tumeur (p53) peuvent déclencher l'apoptose des cellules dont l'ADN est trop endommagé pour être réparé. Quand l'apoptose est défaillante, les cellules anormales survivent $\to$ risque de cancer.

Les erreurs à éviter en svt

• ✗ Dire qu'on « hérite » d'un cancer

  ✓ On peut hériter d'une PRÉDISPOSITION génétique (ex : mutation BRCA 1/BRCA 2 pour le cancer du sein, syndrome de Lynch pour le colon), mais le cancer lui-même résulte de mutations somatiques accumulées au cours de la vie et n'est pas transmis directement.

• ✗ Confondre $dominant/r$écessif avec fré$quent/rare$

  ✓ Un allèle récessif peut être très fréquent dans la population (ex : allèle O du groupe sanguin$). Dominant/r$écessif décrit le mode d'expression phénotypique chez l'hétérozygote, pas la fréquence dans la population.

• ✗ Oublier les facteurs environnementaux dans les maladies multifactorielles

  ✓ Par définition, une maladie multifactorielle implique des gènes de prédisposition ET un environnement favorable à la maladie. Ne jamais raisonner uniquement sur la génétique : le diabète de type 2 dépend de l'alimentation, de l'exercice physique, du stress.

• ✗ Croire qu'une seule mutation suffit pour un cancer

  ✓ Un cancer nécessite l'accumulation de 5 à 10 mutations dans la même lignée cellulaire, touchant à la fois des proto-oncogènes (gain de fonction) et des gènes suppresseurs de tumeur (perte de fonction). C'est pourquoi le cancer est principalement une maladie du vieillissement.

Sais-tu répondre à ces questions ?

Les corrigés détaillés sont dans le quiz du chapitre.

1. La mucoviscidose est une maladie génétique :
2. Un allèle est dit dominant lorsque :
3. Les maladies multifactorielles sont influencées par :
4. Un agent mutagène est une substance qui :
5. Le développement d'un cancer nécessite généralement :